Pete (Paul Rudd) und Debbie (Leslie Mann), beide kurz vor ihrem 40. Geburtstag, sehen sich mit zunehmenden Konflikten in ihrem Ehe- und Berufsalltag konfrontiert. Debbies vierzigster Geburtstag steht unmittelbar vor der Tür und löst bei ihr nicht gerade Freudensprünge aus. Eine Generalüberholung des Familienlebens wäre dringend nötig, zumal ihre beiden Töchter Sadie und Charlotte durch ihr ständiges Gezanke zusätzlich für Spannungen sorgen. Als sich nach dem Flop des neuesten Albums auf Petes Label jedoch finanzielle Probleme anbahnen und Debbie auch noch unerwartet schwanger wird, liegen die Nerven blank.
Judd Apatow ("Jungfrau (40), männlich, sucht...") zeichnete auch bei diesem Film wieder für Regie, Drehbuch und Produktion verantwortlich. "Immer Ärger mit 40" wurde mit einem Hollywood Film Award als Komödie des Jahres 2012 ausgezeichnet.